Daddario se crio en el Upper East Side (un barrio rico de Nueva York). Sus padres son abogados. Es de ascendencia italiana y checoslovaca. Su primer trabajo lo obtuvo a la edad de 15 años cuando interpretó el personaje de Laurie Lewis en la serie estadounidense All My Children ; el personaje de Daddario se 
mantuvo durante 43 episodios, entre comienzos del 2002 y mediados del 2003. Al mismo tiempo que desempeñaba éste trabajo, Alexandra Daddario estudiaba secundaria en una escuela femenina tradicional de Nueva York. Tras terminar su trabajo en All My Children, Alexandra Daddario hizo trabajos ocasionales en otras series de televisión como Los Soprano, Damages, Law & Order, Law & Order: Criminal Intent y Nurse Jackie entre otras.
También ha trabajado en películas como Una historia de Brooklyn, The Hottest State, The Attic y The Babysitters.Pero el trabajo más importante de hasta el momento, por el que se ha hecho conocida mundialmente, fue al ser escogida para interpretar el personaje de Annabeth Chase (hija de Atenea), la protagonista femenina de la película Percy Jackson y el ladrón del rayo. Participó en la peli Hall Pass como la niñera de los hijos de Rick y Maggie.
Después participó en la serie White Collar y Parenthood con papeles secundarios. Anteriormente trabajó en una web-serie llamada Odd Jobs. Comenzó el rodaje de la adaptación cinematográfica de Percy Jackson y el mar de los monstruos obra del autor Rick Riordan y la película The Texas Chainsaw Massacre 3D dirigida por John Luessenhop. Se estrenó en cines en septiembre de 2013.
Es la protagonista junto a la banda de Indie Rock, Imagine Dragons en su vídeo "Radioactive". Además en éste 2014, Daddario participará en la serie de HBO True Detective, interpretando a una joven llamada Lisa Tragnetti y tambien en la serie de comedia New Girl.
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